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Les maladies neurodégénératives touchant de plus en plus de personnes sont devenues, au cours des dernières décennies, un réel problème de santé publique dans de nombreux pays.

Ce phénomène s’explique entre autres par le vieillissement de la population permis par les avancées médicales qui ne cessent d’accroître l’espérance de vie de l’être humain.

Nombreux sont les scientifiques cherchant les causes de ces pathologies, avec pour but d’en découvrir les traitements thérapeutiques ainsi que de les prévenir. Parmi ces recherches, la piste du microbiote intestinal est souvent évoquée, puisque les récentes découvertes tendent à souligner son impact majeur sur notre santé. Le microbiote est en effet impliqué dans de nombreux mécanismes, les recherches actuelles se penchent sur le potentiel lien entre la dysbiose et les maladies neurodégénératives.

Parmi ces pathologies on trouve principalement la maladie d’Alzheimer, suivie par la maladie de Parkinson selon les statistiques épidémiologiques. C’est sur cette dernière que se concentrera notre article en répondant à la question suivante : quels sont les mécanismes reliant le microbiote intestinal à la maladie de Parkinson, et comment les prévenir ?

On suppose que le microbiote est capable de produire des substrats nécessaires au bon fonctionnement du cerveau et que le dérèglement du microbiote quant à lui (également appelé dysbiose) pourrait entraîner une neurodégénérescence provoquant la maladie de Parkinson.


1. MALADIE DE PARKINSON

A. Généralités

La maladie de Parkinson est une maladie chronique incurable. Elle fait partie des maladies neurodégénératives qui sont un regroupement de pathologies ayant des points communs majeurs dans leur développement, à savoir : la mort neuronale induite et la formation d’agrégats protéiques atypiques.Parmi ces pathologies neurodégénératives, on retrouve la maladie d’Alzheimer, la maladie de Charcot, la maladie de Huntington, Creutzfeld-Jacob…

Ce sont, pour la plupart, des maladies liées au vieillissement puisqu’elles touchent en majorité les personnes âgées. Le vieillissement inclut des phénomènes naturels de sénescence (notamment l’immunosénescence), de neurodégénérescence (comme la diminution de la plasticité cérébrale) ou encore le ralentissement du transit intestinal qui engendre une accumulation de bactéries et une baisse de diversité microbienne. Dans le cas de la maladie de Parkinson, on parlera d’un vieillissement pathologique.

B. Epidémiologie

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neurodégénérative derrière la maladie d’Alzheimer en France.

Selon Santé Publique France en 2015, cette pathologie affectait 160 000 personnes en France et on note 25 000 nouveaux cas chaque année [1]. Une étude européenne de 2005 a estimé entre 4,1 et 4,6 millions de cas dans le monde et projetait entre 8,7 et 9,3 millions en 2030 [2].

Les études épidémiologiques ont montré que la maladie de Parkinson affectait plus les hommes que les femmes.

C. Etiologies

Annexe 1 : Prévalence de la maladie de Parkinson chez les hommes et chez les femmes pour 100 000 individus. (2017)

La principale cause de cette pathologie est l’âge (Cf. Annexe 1). Cependant, il existe une minorité de cas précoces qui seraient dus à l’activation de certains gènes parkinsoniens [2]. Il existe donc une composante génétique qui reste cependant très minime (moins de 15% des cas).

Les pesticides ont également été reconnus comme cause de la maladie de Parkinson et un décret français (décret n°2012–665) établit officiellement le lien entre la maladie et ces composés chimiques.

Malgré ces informations, les causes de la pathologie restent peu connues. On soupçonne néanmoins l’hygiène de vie (sport, sommeil, alimentation) ainsi que le microbiote intestinal d’être impliqués dans le développement de la maladie de Parkinson.

D. Mécanismes

De nombreux mécanismes sont sollicités au cours du développement de cette maladie. La partie la plus touchée est la substance noire qui est une zone du cerveau au niveau du tronc cérébral contrôlant les réponses motrices. Elle est constituée de neurones dopaminergiques (dont le message nerveux est la dopamine) qui, dans le cas de la maladie de Parkinson, sont détruits petit à petit. (Cf. Annexe 2 et 3)

Annexe 2 : Anatomie de la Substance noire (SN) et de sa liaison avec le striatum dans le cerveau humain via la libération de dopamine par les neurones dopaminergiques.

Cette dégénérescence provoque les principaux symptômes, qui sont :

  • L’hypertonie musculaire extrapyramidale (rigidité musculaire par à-coups)
  • Tremblements au repos
  • Bradykinésie (lenteur des mouvements)

Cette dégénérescence est due à une accumulation d’alpha-synucléine (protéine) mal repliée formant des agrégats appelés corps de Lewy sur les neurones dopaminergiques de la substance noire. [3] Ce phénomène entraîne une diminution drastique de libération de dopamine vers le striatum.

Annexe 3 : Cette image compare les IRM d’un cerveau humain sain, d’un cerveau d’une personne atteinte de MP avant l’apparition de symptômes et le cerveau d’une personne atteinte de Parkinson avec les symptômes. On voit, en rouge, le processus de dégénérescence des neurones dopaminergiques.

On a également constaté la présence de corps de Lewy dans les intestins des patients atteints de cette pathologie ainsi qu’une inflammation intestinale induite par ceux-ci. On les retrouve par ailleurs au niveau du système nerveux entérique, hautement connecté au cerveau. [4]

On constate dès lors un lien direct entre les intestins et le cerveau, appuyé par l’idée que la maladie pourrait débuter au niveau des intestins avec le déplacement des corps de Lewy jusqu’au cerveau via le nerf vague : ceci est l’hypothèse de Braak [5] [6]. Une vagotomie a également été mise en évidence, qui permettrait de réduire les risques de développer la maladie de Parkinson [7].


2. LE MICROBIOTE INTESTINAL

A. Généralités

Le microbiote intestinal est l’ensemble des microorganismes vivants dans les voies digestives de l’organisme hôte. Les voies digestives et notamment les intestins sont un endroit idéal pour le développement de ces microorganismes. En effet, ils sont protégés des agressions extérieures et sont en contact direct avec les nutriments.

De plus, les activités métaboliques du microbiote intestinal jouent un rôle important sur la santé de son organisme hôte et notamment chez l’humain. Cette étroite collaboration est appelée symbiose.

Le microbiote intestinal se développe dès la naissance jusqu’à l’âge adulte et reste relativement stable (excepté en cas de modifications importantes alimentaires voire de mode de vie). Chaque individu possède son propre microbiote intestinal et on compte près de 1⁰¹⁴ microorganismes comprenant : des bactéries (95%), des virus, des archées et des fungis. [8]

B. Rôle et implications

Le microbiote intestinal joue un rôle important dans la digestion : il dégrade les fibres (aliments non digestibles), synthétise des vitamines (K, B12, B8) et des acides gras à chaîne courte… Il est également impliqué dans le métabolisme des acides biliaires, dans l’absorption des acides gras ainsi que de certains minéraux [9]. De plus, certaines bactéries du microbiote synthétisent des acides aminés essentiels, qui permettent de produire des neuromédiateurs tels que la dopamine, l’acétylcholine, le GABA et même 95% de la sérotonine (5-HT) de l’organisme.

Il a également été démontré qu’il est impliqué dans le système immunitaire : il contient des bactéries pro ou anti-inflammatoires régulant l’inflammation physiologique du corps, et il est étroitement lié à la fonction de barrière intestinale (bloque le passage de pathogènes par la paroi intestinale).

C. Dysbiose et conséquences

La dysbiose correspond à un dérèglement du microbiote et notamment du microbiote intestinal. Elle peut se caractériser par une diminution de la diversité microbienne, ou à l’inverse, une espèce en excès potentiellement pathogène.

Les causes d’une dysbiose sont nombreuses. L’alimentation peut en faire partie puisque les bactéries du microbiote se servent des aliments pour proliférer. Par exemple, une alimentation pauvre en fibres pourrait entraîner une diminution de la diversité microbienne et donc une dysbiose. La prise de médicament et notamment les antibiotiques altèrent également l’équilibre fragile du microbiote, de même que l’hygiène de vie, le stress ou l’état psychique [10].

Ce dérèglement peut entraîner plusieurs problèmes de santé parmi lesquelles les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, la maladie de Crohn et le diabète [11]. Il pourrait également être impliqué dans le cancer, l’obésité ou encore des maladies neuropsychiatriques comme l’autisme, la schizophrénie ou la dépression. Les études sont en cours de développement mais les pistes sont sérieuses et justifient d’autant plus la question des effets du microbiote sur la maladie de Parkinson.


3. RELATION MICROBIOTE-CERVEAU

A. Système nerveux entérique (SNE)

Le système nerveux entérique est une subdivision du système nerveux autonome chargé du contrôle du système digestif. Le système nerveux entérique est couramment appelé le “deuxième cerveau” puisqu’il est indépendant du contrôle du système nerveux central. Il se caractérise par un réseau intrinsèque de neurones, capable de traiter les informations via les neurones sensitifs (température, mouvement, pH) et des neurones capables de formuler des réponses à travers 2 plexus :

  • Le plexus de Meissner, situé dans la couche sous-muqueuse de la paroi intestinale, est un plexus neuronal permettant de contrôler les sécrétions du système digestif.
  • Le plexus d’Auerbach est situé dans la couche musculeuse (entre les muscles longitudinaux et circulaires) de la paroi intestinale. Il contrôle la motilité de l’intestin et provoque le phénomène appelée péristaltisme.

Ce réseau intrinsèque permet des boucles réflexes indépendantes du cerveau mais est relié à un réseau extrinsèque qui fait la connexion entre lesystème digestif et le cerveau.

Le système digestif est innervé par des fibres parasympathiques via lenerf vague et ses messages nerveux entraînent une augmentation de l’activité digestive. À l’inverse, les fibres orthosympathiques inhibent cette activité digestive via les ganglions de la chaîne prévertébrale.

Ainsi, le système nerveux entérique fonctionne indépendamment du système nerveux central mais est régulé par celui-ci.

B. Axe microbiote-intestin-cerveau

Nous l’avons vu, l’intestin fonctionne de manière semi-indépendante,mais il entretient néanmoins une relation étroite avec le système nerveux central notamment via le nerf vague, qui innerve les différentes parties du système digestif et des glandes annexes. Ce nerf est la grande voie de communication entre les intestins et le cerveau. (Cf Annexe 4)

Annexe 4 : Cette image schématise l’innervation du nerf vague, en jaune, dans le corps humain.

Le microbiote réussit à communiquer avec le cerveau tout en participant à son développement et son fonctionnement, comme les recherches suivantes le prouvent.

Une étude menée sur des souris germ-free (souris axéniques, sans microbiote) a montré qu’elles présentaient 75% en moins de protéines impliquées dans les jonctions serrées de la barrière hémato-encéphalique qui sont l’occludine et la claudine-5, comparées aux souris pathogen-free (souris contrôles). Le déficit de ces protéines a entraîné une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et donc une perte de contrôle sur le passage de certaines molécules vers le cerveau. À l’âge adulte, les souris germ-free se sont vues greffer le microbiote des souris pathogen-free et on a alors observé une augmentation de l’expression de l’occludine et de claudine-5, renforçant ladite barrière. [12]

D’autres études menées sur les souris germ-free en comparaison avec des souris pathogen-free ont prouvé que la composition chimique du cerveau était altérée en l’absence de microbiote, ce qui a des effets sur de nombreuses régions du cerveau, notamment dans le striatum qui est hautement lié à la substance noire. En l’absence de microbiote, on a vu une augmentation de production de dopamine et de sérotonine ce qui a eu pour effet des bouleversements dans les comportements locomoteurs. Ce résultat suggère que l’absence de certains microorganismes entraînerait une altération des voies dopaminergique et 5-HT dans le striatum en lien direct avec la substance noire. On voit alors un lien se dessiner entre le microbiote et la maladie de Parkinson. [13]

L’axe microbiote-intestin-cerveau est donc riche d’interactions révélant les implications du microbiote dans la maladie de Parkinson.

C. Microbiote des parkinsoniens

Depuis quelques années, de nombreux travaux de recherches sont effectués sur le microbiote intestinal des patients atteints de maladies neurodégénératives.

Ces études ont dévoilé que l’on retrouve chez les sujets atteints de maladie d’Alzheimer et de Parkinson une diminution des bactéries Blautia, Coprococcus et Roseburia par exemple, qui sont des microorganismes anti-inflammatoires. À l’inverse, on peut également observer une augmentation de Ralstonia, qui elle est pro-inflammatoire. Ces bouleversements témoignent d’une inflammation de bas grade plus importante que chez les sujets sains, ainsi qu’une altération de l’équilibre microbiotique. [14]

De plus, on remarque que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentaient une infection à H. Pylori de manière plus fréquente que la population moyenne. De plus, la suppression de cette infection réduisait les symptômes parkinsoniens [15].

L’impact du microbiote sur la maladie de Parkinson a également été prouvé par la présence de quantité doublée de sulfate d’indoxyle (Indican) dans les urines des patients parkinsoniens comparés aux sujets sains [16] (Cf Annexe 5). Le test Indican permet de vérifier les taux de cette molécule qui est représentatif de la dysbiose intestinale.

Annexe 5 : Cette figure représente les concentrations en Indican urinaire parmi un groupe témoin en noir (CTR), un groupe De Novo atteint de Parkinson, sans traitement pharmacologique (DPD), et un groupe atteint de Parkinson sous traitement au Levodopa (PD). La différence est significative entre le groupe PD et le groupe contrôle. [16]

Toutes ces constatations sous-tendent le fait que le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans le développement de la maladie de Parkinson. Les recherches scientifiques sur le sujet n’en sont qu’à leurs balbutiements et de nombreux mécanismes restent encore à prouver. Néanmoins, les liens entre le microbiote et la maladie de Parkinson permettent d’entrevoir de nouvelles pistes thérapeutiques et préventives.


4. NOUVELLES VOIES THÉRAPEUTIQUES ET PRÉVENTIVES

A. Alimentation

Comme vu précédemment, le microbiote joue un rôle très important dans notre organisme et a une influence sur le développement de notre cerveau. Une dysbiose peut alors avoir des conséquences néfastes, comme le développement de maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson.

On peut alors supposer que l’alimentation peut être un moyen de prévention quant au développement de la maladie de Parkinson.

En effet, pour éviter une dysbiose, il est nécessaire de favoriser une alimentation saine, équilibrée et variée en privilégiant des aliments brutes (fruits, légumes, céréales complètes, poissons…) et en limitant les produits transformés et les acides gras saturés (plats préparés, charcuteries…).

Par ailleurs, les études ont réussi à identifier des aliments protecteurs de la maladie de Parkinson, comme les aliments riches en oméga-3 par exemple (poissons gras, oléagineux, huile de colza…). Les oméga 3 ont un fort pouvoir anti-oxydant et neuroprotecteur qui protègent de la dégénérescence. Des souris ayant eu un régime riche en oméga-3 ont d’ailleurs résistées à l’injection d’un produit provoquant cette pathologie, comparé à celles ayant un régime pauvre en oméga-3. [17]

Une étude de 2015 s’est penchée sur les effets des vitamines B sur la maladie de Parkinson et a révélé un lien avec la vitamine B6 qui réduirait les risques de développer la pathologie. La vitamine B6 a un rôle anti-inflammatoire et réduit l’activité de l’homocystéine qui est un neurotoxique impliqué dans la dégénérescence des cellules dopaminergiques [18]. On préconise donc une consommation suffisante en vitamine B6 (abats, céréales, noix…) comme prévention de la maladie de Parkinson.

Le café aurait également un effet protecteur sur cette maladie et réduirait de 25% les risques de son apparition pour les consommateurs réguliers (1 à 4 cafés par jour). Les molécules contenues dans le café sont des antagonistes aux récepteurs Adenosine A2A, exprimés en majorité dans le striatum qui est la cible des neurones dopaminergiques de la substance noire. [19]

En résumé, une alimentation équilibrée permet de se protéger d’une dysbiose et de diminuer les risques de développer la maladie de Parkinson. Cependant, ce ne sont que des moyens préventifs qui ne permettent pas d’empêcher la survenue de cette maladie dont les mécanismes dépassent les limites de l’alimentation et du microbiote.

B. Probiotiques et transplantations fécales

Les probiotiques sont des microorganismes vivants présents sous forme de compléments alimentaires ou de ferments lactiques comme dans les yaourts par exemple. L’OMS et le FAO définissent, en 2001, les probiotiques comme des : “micro-organismes vivants qui, lorsqu’ils sont ingérés en quantité suffisante, exercent des effets positifs sur la santé.” [20]. Ils permettent de maintenir une flore bactérienne stable et de protéger la barrière intestinale.

De récentes études cherchent les effets des probiotiques sur la maladie de Parkinson. Les premiers résultats ne sont pas très concluants et ne montrent des effets positifs que sur les problèmes de constipation (très courant chez les parkinsoniens) [21].

La transplantation fécale quant à elle consiste à implanter un microbiote sain provenant des selles d’un donneur dans l’intestin de patients malades. Cette thérapie récente est utilisée dans les cas de maladies intestinales ou d’infection à la bactérie Clostridium Difficile. Elle montre de réels résultats positifs.

Dans le cadre de la maladie de Parkinson, les études sont encore à l’œuvre. Un essai clinique s’est terminé fin 2019 en Belgique, durant lequel les chercheurs ont effectué des transplantations fécales sur des patients ayant cette pathologie.

Un patient parkinsonien a bénéficié d’une transplantation fécale pour résoudre sa constipation. La transplantation a réussi à résoudre ce problème et même de diminuer les symptômes parkinsoniens [21].

Ainsi, de manière générale, la transplantation fécale semble être prédominante dans la piste thérapeutique. Elle a l’avantage de contenir une richesse microorganique nettement supérieure à celle des probiotiques. Les résultats de l’essai clinique belge pourront sans nul doute nous en apprendre plus sur le sujet comme le reste des études en cours.


5. CONCLUSION

Finalement, une dysbiose peut entraîner de nombreux dysfonctionnements dans l’organisme. En ce qui concerne la maladie de Parkinson, nous avons vu qu’il existe une hypothèse solide, appelée hypothèse de Braak, qui suggère que la maladie de Parkinson débuterait dans les intestins avec la présence de corps de Lewy à un stade précoce de la maladie.

De plus, l’absence de certaines bactéries capables de produire des neuromédiateurs (dopamine, sérotonine…) peut induire une dégénérescence des neurones dopaminergiques, ce qui est le phénomène majeur de la maladie de Parkinson.

Une dysbiose a également pour effet de fragiliser la paroi intestinale et la barrière hémato-encéphalique, laissant alors libre cours à des molécules toxiques extérieures d’accéder au cerveau.

Tous ces phénomènes dysbiotiques liés à l’immunosénescence due au vieillissement favorisent le déclenchement de pathologies neurologiques comme la maladie de Parkinson.

Nous avons vu que les parkinsoniens avaient fréquemment des dysbioses révélées par le test Indican. Ce phénomène est également prouvé par l’augmentation des bactéries pro-inflammatoires et la réduction des anti-inflammatoires, favorisant l’inflammation de bas grade observée chez les malades atteints de Parkinson.

En définitive, tous ces mécanismes poussent à croire que nous pouvons prévenir les risques de la maladie de Parkinson par notre hygiène de vie et notamment par notre alimentation. Les études sur le sujet mettent en avant la vitamine B6, les oméga-3 et même le café.

D’après ces recherches, la transplantation fécale pourrait devenir une future voie thérapeutique dans la maladie de Parkinson, ayant l’avantage d’être une voie non médicamenteuse ce qui éviterait les effets secondaires potentiellement induits. Il faudra néanmoins attendre les résultats des essais cliniques en cours.


BIBLIOGRAPHIE

  • [1] Santepubliquefrance.fr. s.d. Maladie De Parkinson. <https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-neurodegeneratives/maladie-de-parkinson/la-maladie/#tabs>.
  • [2] Wirdefeldt, K., Adami, H., Cole, P., Trichopoulos, D. and Mandel, J., 2011. Epidemiology and etiology of Parkinson’s disease: a review of the evidence. European Journal of Epidemiology, 26(S1), pp.1–58.
  • [3] Institut du Cerveau. s.d. Les Mécanismes Biologiques De La Maladie De Parkinson — ICM. <https://icm-institute.org/fr/parkinson/mecanismes/>.
  • [4] Braak, H., De Vos, R., Bohl, J. and Del Tredici, K., 2006. Gastric α-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neuroscience Letters, 396(1), pp.67–72.
  • [5] Holmqvist, S., Chutna, O., Bousset, L., Aldrin-Kirk, P., Li, W., Björklund, T., Wang, Z., Roybon, L., Melki, R. and Li, J., 2014. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathologica, 128(6), pp.805–820.
  • [7] Svensson, E., Horváth-Puhó, E., Thomsen, R., Djurhuus, J., Pedersen, L., Borghammer, P. and Sørensen, H., 2015. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s disease. Annals of Neurology, 78(4), pp.522–529.
  • [6] Paillusson, S., Lebouvier, T., Pouclet, H., Coron, E., Bruley des Varannes, S., Damier, P., Neunlist, M. and Derkinderen, P., 2012. Système nerveux entérique et maladie de Parkinson. La Revue de Médecine Interne, 33(6), pp.335–338.
  • [8] Rambaud, J., 2004. Flore Microbienne Intestinale. John Libbey, p.21.
  • [9] Burcelin, R., Zitvogel, L., Fond, G. and Sokol, H., s.d. Microbiote Intestinal (Flore Intestinale) | Inserm — La Science Pour La Santé. <https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/microbiote-intestinal-flore-intestinale>.
  • [10] Hawrelak, J. and Myers, S., 2004. The Causes of Intestinal Dysbiosis: A Review. Alternative Medicine Review, 9(2).
  • [11] Normand, S., Secher, T. and Chamaillard, M., 2013. La dysbiose, une nouvelle entité en médecine ? Med Sci (Paris), 29(6–7), pp.586–589.
  • [12] Braniste, V., Al-Asmakh, M., Kowal, C., Anuar, F., Abbaspour, A., Toth, M., Korecka, A., Bakocevic, N., Ng, L., Kundu, P., Gulyas, B., Halldin, C., Hultenby, K., Nilsson, H., Hebert, H., Volpe, B., Diamond, B. and Pettersson, S., 2014. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Science Translational Medicine, 6(263), pp.263ra158–263ra158.
  • [13] Collins, S., Surette, M. and Bercik, P., 2012. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nature Reviews Microbiology, 10(11), pp.735–742.
  • [14] Desmuront, P., 2019. Relation intestin-cerveau : nouveaux espoirs pour les maladies neurodégénératives. Thèse de doctorat, Université d’Aix-Marseille-Faculté de Pharmacie.
  • [15] Dobbs, S., Dobbs, R., Weller, C., Charlett, A., Augustin, A., Taylor, D., Ibrahim, M. and Bjarnason, I., 2015. Peripheral aetiopathogenic drivers and mediators of Parkinson’s disease and co-morbidities: role of gastrointestinal microbiota. Journal of NeuroVirology, 22(1), pp.22–32.
  • [16] Cassani, Barichella, Cancello, Cavanna, Iorio, Cereda, Bolliri, Zampella Maria, Bianchi, Cestaro, Pezzoli, 2015. Increased urinary indoxyl sulfate (indican): new insights into gut dysbiosis in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord, 21(4), pp.389–93.
  • [17] Bousquet, M., Calon, F. and Cicchetti, F., 2011. Impact of omega-3 fatty acids in Parkinson’s disease. Ageing Research Reviews, 10(4), pp.453–463.
  • [18] Shen, L., 2015. Associations between B Vitamins and Parkinson’s Disease. Nutrients, 7(9), pp.7197–7208.
  • [19] Costa, J., Lunet, N., Santos, C., Santos, J. and Vaz-Carneiro, A., 2010. Caffeine Exposure and the Risk of Parkinson’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studiess. Journal of Alzheimer’s Disease, 20(s1), pp.S221-S238.
  • [20] FAO/WHO, 2006. Probiotics In Foods : Health And Nutritional Properties And Guidelines For Evaluation. Rome, p.46.
  • [21] Van Laar, T., Boertien, J. and Herranz, A., 2019. Faecal Transplantation, Pro- and Prebiotics in Parkinson’s Disease; Hope or Hype ?. Journal of Parkinson’s Disease, 9(s2), pp. S371-S379.